12月11日，全球健康药物研发中心（GHDDI）发布了其自研的药物研发全流程智能设计AI平台：“AI孔明”。据称，该平台融合了生成式人工智能技术与多模态大模型技术，能针对不同疾病，有效精准生成设计潜在的候选药物分子，已在结核病、疟疾及罕见病等数十条真实研发管线中完成系统验证。这家位于北京的非营利研究机构宣布，目前该平台免费开放使用，对于疟疾、结核等“被商业忽略的疾病”，平台的分子库已经免费开放。
全球健康药物研发中心成立于2016年，是由北京市政府、清华大学和盖茨基金会三方共同发起、独立运营的非营利研究机构。此次发布的“AI孔明”药物研发平台从2017年开发至今，已实现从“靶点结构分析→AI分子生成与优化→活性筛选→成药性评估”的药物设计全流程无缝覆盖，打通了早期药物发现的关键技术链条。“AI孔明具备普惠性，希望它能真正打破传统药物研发中的流程壁垒和技术的垄断，打造一个提升药物研发效率，提高成功率的关键节点。”GHDDI首席运营官陆漫春博士说。
传统的药物开发模式被形容为10年10亿美元，成功率极低。GHDDI数据科学部负责人郭晋疆博士解释，药物研发过程类似走迷宫和大海捞针，需要不断试错才能找到满足安全、有效等要求的候选分子，这个过程循环往复导致开发周期和成本极高。也因此，近些年来业内正在探索使用AI技术帮助研发人员定位最优研发路径、提高研发效率。随着以大模型为代表的新一代人工智能技术走红，这一技术路径也被纳入医药行业探索范围。
郭晋疆解释，此前使用AI参与药物研发，研究人员仍需要在已知化合物库内“大海捞针”，通过搜索筛选出可能的活性分子再开展后续试验，效率仍然偏低且存在专利保护矛盾。相比之下，新发布的“AI孔明”平台融合了生成式人工智能技术与多模态大模型技术，能针对不同疾病有效且精准生成并优化潜在分子，帮助生物化学家更快速设计出兼具有效性、安全性与结构新颖的潜在候选药物。
GHDDI数据科学团队以开发结核病药物为例介绍了“AI孔明”的使用方式。现有结核病药物用药时间长、不良反应明显，患者依从性和疾病负担都很大，亟须新一代药物。然而考虑到开发成本与市场前景，业内开发新药的意愿并不大。此类药物也是全球健康药物研发中心的主攻方向。
现场演示针对关键靶蛋白Mtb PheRS进行新药设计。首先平台的“连弩”模块基于大量学习已有化合物与蛋白质结合的数据，具备了生成新分子的能力。用户上传靶点蛋白质结构后，模块会搜寻小分子可能的结合位点，进而生成能与目标靶点蛋白结合的新分子。该模块还可以针对蛋白质口袋和已有分子骨架进行分子片段生成，从而实现先导化合物的优化。现场发布的数据称，连弩模块在GHDDI多条药物研发管线中完成了实验测试与应用，对于病毒的关键靶点，依托连弩合成的苗头化合物经过两轮迭代，活性分子的比例成功提高了43%；在疟疾靶点上，连弩在一轮和二轮帮助合成的活性化合物占比分别为17%和21%，总计5个活性化合物，展现出了连弩模块在加速迭代流程和提高早期药物研发效率上的潜能。
“AI孔明”的另一个功能模块称为“星象”，其作用是在“连弩”模块生成的庞大候选分子中，找出最有药效开发潜力的分子，提高筛选速度。“我们可以想象一下，星象就像一台分子巡天望远镜，过去需要数周才能完成的初筛工作，现在能在一次巡天式扫描中快速完成。让我们立即聚焦最值得投入的那一批候选分子，大幅提高筛选的效率和命中率。”据介绍，该模块通过预测模型预测分子的亲和力与可能性，前者（亲和力）用于评估与靶点的结合程度，后者（可能性）则是用于筛选出最可能的分子。据称，该模块运行速度极快，通过分布式并行计算百万分子库评估只需要数小时到数十小时就能完成，它在计算效率上较传统自由能评估方法实现了数量级提升。
下一个功能是称作“八阵”的模块，用于快速评估候选分子在人体内的安全性风险与成药潜力，其集成了近70种药代毒理性质的快速预测和在线系统的综合成药评估功能。“这是一个多目标优化的复杂任务，任何一个性质不达标，再好的化合物也很难进入临床。相较于实验测定，八阵可以快速的筛选出具备安全性与有效性的‘好苗子’，让实验资源投入真的值得被投入的化合物上，缩短实验周期，降低研发成本。”
此外，研发人员还展示了名为“锦囊”的新颖化合物数据库。该数据库目前主要公布了结核病和疟疾的相关数据信息。据介绍，科学家从基因库中挑选了约400个靶点，通过“连弩”为每个靶点生成约3,000个分子，相当于每个疾病有了百万级别的分子库，随后通过“星象”预测其结合强度，再用“八阵”全方位预测性质，大大缩短了早期的药物研发过程。研究团队用肺结核相关实验验证显示，传统高通量筛选模式下，42万的小分子库需耗时6-12个月，获得818个能抑制结核菌的活性分子，命中率为0.19%；锦囊数据库仅合成13个分子，耗时1-2个月，其中就有5个活性分子，命中率大约为38.5%。相较于高通量筛选模式，在研发时间时间缩短6倍的同时，显著提升了早期活性分子的命中率。
“我们已经将锦囊数据库以公益方式，向全球科研人员免费开放，提供面向疟疾和结核病的高质量新颖候选化合物资源，持续赋能全球健康领域的新药创新。”研究者说。
不过，现场讨论中还提出，当前人工智能赋能科研仍然面临数据量不足的问题。北京中关村学院首席科学家、科研部主任刘海广谈到，相比于文字、图像生成等领域，开发科研AI最困难的就是数据稀缺，制药领域虽然化合物很多，但“真正有把握的、有标注的数据是比较少的”，且大量数据还没有在公共平台实现共享，限制了人工智能方法进一步提升药物研发的空间。
“趁这个机会，我也呼吁各个领域的科研团队、科学家和研究员们，科学是智能发展的一个必然之路，也是全人类的事业。”他说，“我们需要全社会和整个科学界一起努力，把我们的知识综合到一起，像一个雪球一样滚起来，可能就会滚的越来越大。如果这个雪球还没有足够大，一直滚不起来，最终可能就会散掉。”
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